Гены против ожирения

Как и многие отклонения, ожирение возникает под воздействием генетических и внешних факторов. И пока эта распространенная проблема решается с помощью диет и упражнений, изучение генов должно помочь в лечении и профилактике.

Группа ученых медицинского центра Beth Israel Deaconess Medical Center и Массачусетского Института Технологий во главе со специалистами Медицинской школы Гарварда приоткрывает завесу над данной взаимосвязью между избыточным лишним весом и генетикой.

Опубликованная в New England Journal of Medicine работа рассматривает генетические цепочки, ответственные за накопление или сжигание жира в нашем организме. Манипулирование ими открывает новые возможности для лечения.

Генное влияние ярко выражено в виде FTO-гена (ответственного за объем жировой массы и предрасположенность к ожирению) и содержит 89 комбинаций из 47000 нуклеотидов. Обусловленная такими факторами предрасположенность к набору веса встречается у 44% населения Европы, но сама механика процессов оставалась до сих пор неизученной, несмотря на обширные исследования.

Оценка эпигенетических модификаций

Для выявления клеток, подверженных воздействию FTO и склонных к откладыванию жиров, ученые проанализировали результаты проекта эпигенетической карты, касающиеся химических или эпигенетических модификаций хромосом, способных включить или выключить ответственные гены. Полученные данные указывают на наибольшую отзывчивость в преадипоцитах, впоследствии переходящих в жировую ткань.

«Предыдущие работы были направлены на поиск взаимосвязи между FTO и мозговой активностью, ответственной за регуляцию аппетита и физическую активность. Но подробное изучение более чем 100 образцов человеческих тканей и видов клеток четко показывает, что причину накопления жировой ткани нужно искать не в сигналах мозга, а в адипоцитных прогениторных клетках»,— отметил автор работы Мелина Клауссницер, специалист по медицине в Медицинской школе Гарварда, и сотрудник отделения геронтологии медицинского центра Бэйт-Израель, отделения Hebrew SeniorLife, приглашенный профессор информатики и лаборатории искусственного интеллекта, сотрудник Института Брода.

Ученые изучили адипоциты у людей с генетической расположенностью к ожирению и без таковой. В результате сравнения было обнаружено повышенное содержание IRX3 и IRX5, что позволяет установить взаимосвязь этих генов с развитием этой патологии.

«Несмотря на многолетние исследования в области FTO-гена, не было выявлено различий в тканях мозга и других органов у людей, предрасположенных и нерасположенных к ожирению, что не позволяло раскрыть сам механизм»,- сообщил Манолис Келлис, профессор информатики и лаборатории искусственного интеллекта Массачусетского Института Технологий. — «Мы же обнаружили значительные различия между преадипоцитами IRX3 и IRX5, указывающие на искомые гены, тип клеток и стадийность развития генетических вариаций, что дает нам возможность изучения этих процессов».

Регулирование процессов

Увеличенное количество рассматриваемых генов приводит к трансформации энерговысвобождающих бурых жировых клеток в белые энергосберегающие. По мнению ученых, они в состоянии обратить процесс накопления жировой ткани, используя полученную информацию.

«Меняя содержание любого из этих генов в преадипоцитах человека, мы можем влиять на жировой обмен, сдвигая его в сторону накопления или потребления, что обусловлено прямой связью между IRX3 и IRX5 и энергетическим балансом», — заявил Келлис.

Для оценки влияния IRX3 на энергетический обмен и вес тела ученые блокировали соответствующий ген в жировых клетках мышей. При этом метаболизм подопытных вырос, а вес тела уменьшился, хотя питание и физическая активность оставалась прежней.

«Изменения в организме оказались разительными. Эти мыши похудели на 50% и не набирали вес при высококалорийном питании. Более того, они тратили больше энергии даже во время сна, что позволяет судить о значительных изменениях метаболизма. Воздействуя на функционирование FTO, мы получили своеобразный переключатель между накоплением и расходованием энергии», — прокомментировала Клауссницер.

Данный эксперимент позволил связать обмен веществ и содержание генов с генетическими отличиями стройных и тучных людей применительно к FTO. Предположительно нехватка такого генного регулятора, как ARID5B, запускает механизм однонуклеотидных изменений внутри FTO. В свою очередь, неконтролируемые IRX3 и IRX5 на ранней стадии дифференцирования адипоцитов превращают их из бурых в белые, меняя свойства с энергоотдающих на энергонакопительные.

«Мы можем сузить рассматриваемую область с 47000 нуклеотидов до одного конкретного и четко понять, каким образом он влияет на связывание репрессора, активацию регулятора, рост дистальных генов, адипоцитные изменения и в конечном итоге приводит к развитию болезни», — пояснила Клауссницер.

Некодирующие вариации

«На основании этой модели можно понять базовые принципы некодирующих вариаций при прочих заболеваниях. Среди выявленных в результате геномных исследований вариаций, некодирующие составляют более 90% от числа наиболее распространенных, при которых найдена взаимосвязь с риском развития заболеваний», — сказала Клауссницер.

С помощью геноморегулирующей технологии под названием CRISPR/Cas9 группе ученых удалось изменить вариацию с рискованной на безопасную, тем самым подавив IRX3 и IRX5, одновременно восстановив термогенез. Обратное действие активировало IRX3 и IRX5, заглушая термогенез.

«Переключение искомой нуклеотидной вариации как в одну, так и в другую сторону, наглядно продемонстрировало нам, что отдельный нуклеотид отвечает за метаболизм в целом и определяет стройность или тучность человека. Впервые при генетических вариациях была установлена причинная связь в периферической некодирующей области, но мы уверены, что это всего лишь первый шаг в подобных изысканиях при набирающем ход генном регулировании», — добавила она в заключение.