Лекарственная резистентность рака

Некоторые формы рака груди тяжело поддаются лечению, что представляет собой серьезную проблему для онкологов. В этих случаях опухолевые клетки вырабатывают устойчивость к медицинским препаратам, применяемым в терапии. Преодолеть лекарственную резистентность очень сложно, поскольку метаболизм злокачественной опухоли вариабелен.

Исследователи проблемы терапевтически резистентного рака молочной железы сделали неожиданное открытие о механизме ее развития. К тому же, возможно, был найден способ предотвращения этого явления.

В работе, опубликованной в Cell Reports, сообщается о новой схеме лечения, включающей широко известный химиопрепарат лапатиниб (lapatinib) и новейшее экспериментальное средство BET-ингибитор бромодомена, роль которого состоит в блокировании метаболизма раковых клеток.

Новая группа препаратов в эксперименте демонстрирует возможности предотвращения развития резистентности к лапатинибу.

«В настоящий момент осуществляется тестирование комбинаций методов лечения на различных моделях новообразований груди на мышах, — поясняет ведущий автор Гэри Джонсон, PhD. — Нашей целью является создание инновационной методики, помогающей онкологам сделать ответ на применение специальных препаратов у пациентов со злокачественными опухолями груди более длительным и стойким».

Устойчивость некоторых видов рака к стандартизованному лечению — характерная проблема. Около 15-20% новообразований груди относится к так называемому HER2-позитивному подтипу. Общепринятые схемы терапии, включающие лапатиниб, хорошо работают лишь у 1/3 пациентов с этой формой, и даже в этом случае развивается невосприимчивость к медикаментам у большинства этих больных.

Лапатиниб работает как блокатор специфических белков опухолевых клеток (киназ), в частности, HER2, но даже при осуществлении его действия злокачественные клетки задействуют многочисленные киназы, то есть другие пути метаболизма, и продолжают делиться. Высокая вариабельность представляет собой основную проблему для ученых, пытающихся совершенствовать результативные методы лечения новообразований.

«По причине токсичности вы не можете ингибировать все киназы, потенциально помогающие раковым клеткам компенсироваться и продолжить неконтролируемое и неограниченное деление, — поясняет ведущий автор публикации Тим Штульмиллер, PhD. — Чем больше средств вы пытаетесь использовать, тем выше токсичность терапии для пациентов и тем меньше дозировки, которые больные могут переносить».

В результате исследований ученые выяснили, что можно использовать принципиально другое лекарство для предотвращения ответа киназ на лапатиниб перед тем, как он начнет действовать. Новейший препарат, участвовавший в эксперименте, относится к современному классу лекарств, направленных на эти специфические белки (на генном уровне), в результате чего не происходит формирования устойчивости к терапии.

Изучено достаточно много BET-ингибиторов бромодомена. Один из них уже участвует в клинических исследованиях препаратов для лечения лейкемии и рака крови.

«Мы блокируем процесс прежде, чем он возникает, поясняет Штульмиллер. — Во всех пяти линиях клеток не было оставшихся злокачественных, поскольку комбинация препаратов полностью останавливает их рост. По сути, мы сделали активность лапатиниба пролонгированной».

В продолжение исследований ученые пытаются воспроизвести эти открытия с использованием животных моделей HER2-позитивного рака груди. Изучается действие BET-ингибиторов бромодомена при других разновидностях опухолей, включая рак молочной железы с тройным негативным фенотипом, тяжело поддающийся лечению.

«Мы предполагаем, что эпигенетически направленная терапия может быть ключевой для предотвращения развития резистентности, делая таким образом эффекты ингибиторов киназ пролонгированными, — констатируют авторы. — Как минимум, 4 инновационных препарата участвуют в клинических испытаниях».